Tutto sulla Carnitina: seconda parte

La carnitina e gli studi clinici

Il ruolo della carnitina è stato ormai evidenziato in più di cent’anni di studi di biologia molecolare, di genetica e clinica. Ogni anno vengono pubblicati circa 400-500 studi sulla carnitina e sono presenti in letteratura più di 15000 articoli sul duplice ruolo di questa molecola dalla struttura molecolare così semplice. Nutriente e farmaco allo stesso tempo, i suoi deficit primari sono incompatibili con la vita mentre quelli secondari possono compromettere seriamente la fisiologia e il metabolismo del nostro organismo. Tutto ciò ha potuto mettere in luce le qualità della carnitina come strumento terapeutico a volte indispensabile in numerose patologie metaboliche. Mi fa piacere ricordare un grande protagonista di questi ultimi 50 anni di ricerca in Italia, il dottor Claudio Cavazza. Purtroppo scomparso poco più di un anno fa, è stato uno dei grandi artefici nello sviluppo della ricerca sul sistema delle carnitine.

Silvio Cavazza presidente dell’industria farmaceutica Sigma-tau fin dagli anni 60 credette fortemente alla ricerca e alle sue applicazioni terapeutiche, le sue parole non hanno bisogno di commenti e ci confermano il suo impegno nel campo delle malattie rare e metaboliche:

“Mi commosse un volume dell’Associazione dei malati di deficienza di Carnitina statunitense: tutti i bambini che sembravano condannati a morte e che, dieci anni dopo, mi hanno dedicato un libro con le loro fotografie. Un ragazzo canadese era diventato anche campione olimpionico. Sono riconoscimenti che non si dimenticano, che ci appagano e ci riempiono il cuore più di un punto aggiuntivo di profitto.” Claudio Cavazza

Numerosi studi sulle carenze primarie di carnitina e sulla sindrome dell’X fragile hanno aperto nuovi orizzonti nell’ambito della cura delle malattie rare. La sindrome dell’X fragile è dovuta a una mutazione sul cromosoma X del gene FMR1. L’amplificazione di un tratto del gene composto dalla tripletta CGG viene ulteriormente modificata con una metilazione epigenetica. La disabilità cognitiva dovuta alla mancanza della trascrizione della FMRP, proteina coinvolta nella rete sinaptica neuronale, provoca gravi disturbi nel comportamento e nell’apprendimento. L’assunzione di acetil-carnitina donando gruppi acetile ha permesso di correggere in parte questa disfunzione epigenetica, migliorando la capacità di attenzione e diminuendo l’iperattività in bambini di età compresa tra i 6 e i 13 anni.

Le applicazioni terapeutiche più importanti della carnitina nel campo cardiovascolare riguardano il post infartoe la angina pectoris. In questa tipologia di pazienti la supplementazione di 2 grammi al giorno di l-carnitina ha ridotto la necrosi delle cellule cardiache, diminuendo anche l’incidenza di angina e di insufficienza cardiaca. In effetti, l’ischemia provoca una diminuzione dei livelli endogeni di carnitina libera e un’alterazione metabolica della cellula miocardica che come sappiamo ha come substrato energetico principale gli acidi grassi. Nei pazienti dializzati spesso si ha una carenza secondaria, dovuta alla perdita del 70% della carnitina presente nel sangue. La maggior parte della carnitina viene riassorbita nel sangue da parte dei reni e un loro mal funzionamento ne provoca una ulteriore perdita. Le dialisi ripetute provocano una carenza di carnitina che provoca un depauperamento delle riserve muscolari. La somministrazione di 20mg/kg endovena di l-carnitina ha permesso di far ritornare i parametri biochimici dello stress ossidativo nella norma.

Deficit di carnitina si hanno anche nella sindrome di Fanconi, una malattia metabolica che provoca ritardo della crescita, rachitismo e osteomalacia. Tutto questo è dovuto a un mal funzionamento del trasporto di proteine, acido urico, elettroliti a livello del tubulo renale Una carenza ematica di carnitina si ha anche in pazienti trattati con valproato e pivampicillina.

 La carnitina sotto forma di propionil-carnitina è utile anche nella claudicatio intermittens. La claudicatio intermittens è una vasculopatia dovuta ad arteriosclerosi dei vasi periferici. In questi pazienti la carnitina riduce l’insorgenza di crampi e aumenta la distanza percorsa a piedi senza sforzo e dolore. Nei pazienti trattati con gli antitumorali antraciclina e doxorubicina, la somministrazione di carnitina ha contrastato il danno epatico causato da questi farmaci, mantenendo nel range sia i parametri biochimici importanti come la bilirubina, la fosfatasi alcalina e il rapporto nitrati/nitriti sia contrastando lo stress ossidativo aumentando la superossidodismutasi, la glutadione dismutasi e altri antiradicali liberi importanti.

 L’acetil carnitina ha anche l’indicazione nelle neuropatie periferiche, nelle sciatalgie e nel tunnel carpale in quanto ha una azione neurotrofica, antinfiammatoria e antidolorifica. La acetil-carnitina induce l’espressione dei recettori mGlu2 del sistema nervoso centrale che causano l’analgesia. È per questo motivo che ultimamente gli studi si sono concentrati sulla fibromialgia, sulla distimiae sugli effetti neurogenici, grazie alla sua azione epigenetica. La carnitina mantenendo efficiente la beta ossidazione degli acidi grassi è in grado di ridurre il metabolismo glucidico, aumentando l’energia disponibile per l’incremento della quota di acetili che entrano nel ciclo di Krebs, e impedendo l’accumulo di sostanze tossiche derivate dai prodotti di degradazione. Negli sport di resistenza l’incremento di carnitina con la dieta ha permesso il minor utilizzo di glicogeno muscolare del 55% riducendo del 44% la produzione di acido lattico e aumentando la performance fisica dell’11%, migliorando di fatto la tolleranza allo sforzo fisico.

Apoptosi delle cellule cheratiniche nella fase catagen e carnitina Negli ultimi decenni gli studi sull’apoptosi hanno portato nuove e importanti acquisizioni sia nel campo delle malattie degenerative che nello studio delle neoplasie. L’apoptosi o morte cellulare programmata permette la rigenerazione e il mantenimento delle cellule di un sistema. L’apoptosi si differenzia nettamente dalla Necrosi in quanto quest’ultima è un fenomeno patologico, in cui la cellula si distrugge in tutti i suoi componenti, provocando infiammazione delle cellule circostanti e una risposta infiammatoria di difesa da parte dell’organismo. Un aumento non fisiologico dell’apoptosi provoca degenerazione cellulare e perdita di cellule, come ad esempio nel morbo di Parkinsons mentre un calo dell’attività apoptotica innesca un aumento incontrollato della riproduzione cellulare, processo base dell’innesco delle neoplasie. L’apoptosi è fondamentale anche nella regolazione del sistema immunitario e dei linfociti B e T. La maggior parte dei linfociti immaturi e pronti a sensibilizzarsi presentano pericolose affinità a molecole dell’organismo e vengono eliminati grazie al processo apoptotico.

Le cellule sottoposte a apoptosi subiscono un processo di degradazione progressiva che permette all’organismo di minimizzare la produzione di sostanze nocive e di scatenare processi infiammatori. Specifiche peptidasi, denominate caspasi, vengono attivate all’interno del citoplasma per digerire le proteine del citoscheletro, viene degradata la cromatina e le molecole di DNA sono frammentate e si riuniscono nei corpi cromatinici, la cellula viene poi fagocitata. L’apoptosi è quindi fondamentale per mantenere l’omeostasi cellulare. Il nostro organismo ha bisogno di rinnovare circa 50-70 miliardi di cellule al giorno. In un anno si ha un rinnovo completo delle cellule del nostro corpo, le cellule epiteliali e del sangue vengono costantemente rinnovate a partire dai loro progenitori staminali. Per quanto riguarda il follicolo pilifero, grazie all’analisi ottica con luce polarizzata sappiamo bene come sia importante la fase catagen, in questa fase delicata del ciclo del capello le cellule cheratiniche della matrice vanno in apoptosi, cessano l’attività mitotica ma non completamente quella metabolica. Anzi la fase Catagen prepara la successiva fase Anagen con una specifica attività endocrinometabolica. La stessa istologia del sacco formato dalla guaina epiteliale esterna conferma queste ipotesi. Nella fase catagen la risalita del capello permette di innescare l’attivazione delle cellule staminali del bulge che hanno anche la possibilità di utilizzare il glicogeno depositato nel sacco per iniziare le fasi iniziali dell’Anagen. Un perfetto funzionamento dei processi apoptotici permette alla struttura del follicolo pilifero in Catagen di preparare in maniera efficace la corretta crescita del capello in fase anagen. Grazie agli studi di Foitzki si vedrà in seguito come la carnitina sia in grado modulare l’apoptosi cellulare mantenendo integro il delicato ricambio delle nostre cellule, rendendo efficiente il metabolismo energetico, impedendo l’infiammazione e aumentando la crescita del capello in anagen.

Acetil-carnitina e azione epigenetica, una nuova frontiera da esplorare Ormai da una decina di anni i biologi stanno studiando una serie di meccanismi mediante i quali l’ambiente altera l’espressione dei geni senza modificare l’informazione di base. Viene modificato il grado di attività dei geni e queste modifiche vengono definite epigenetiche. Eric J.Nestler, professore di neuroscienze e direttore della Friedman Brain Institute al Mount Sinai Center di New York studia questi meccanismi a livello del sistema nervoso centrale. Il DNA è avvolto come un filo di un gomitolo attorno a un grappolo di proteine, gli istoni, che a loro volta sono organizzati insieme al DNA nella cromatina. L’impacchettamento intorno agli istoni conserva l’ordine e le sequenze dei geni e modula il grado di espressione del messaggio genetico. Il DNA avvolto sul gomitolo formato dalle proteine istoniche si rilascia nel momento in cui il messaggio genetico viene trascritto dall’RNA mentre si condensa maggiormente quando viene ridotta l’attività genica. Si è visto come una cromatina più acetilata rimane in uno stato più aperto e quindi il messaggio genetico può essere trascritto più facilmente, mentre una maggiore metilazione frena l’attività genica. Modifiche esterne come lo stress, l’uso di sostanze stupefacenti, e molti altri agenti esterni possono modificare l’espressione genica che si avvale dei marcatori metilici e acetile per disattivare o indurre la trascrizione genica. “I farmaci che preservano la copertura degli istoni con i gruppi acetile esercitano un potente effetto antidepressivo”. Qui entra in gioco la carnitina che come Acetil-Carnitina è in grado di donare i gruppi acetile nel cellule nervose del cervello e anche nel follicolo pilifero. Sappiamo bene che uno dei compiti principali della carnitina è quella di donatore di gruppi acetile. Anche l’acetilazione istonica è controllata dall’azione di acetiltransferasi.

L’Acetil Carnitina passa da citosol al nucleo, dove si converte in Acetil-CoA dall’enzima carnitina acetiltransferasi nucleare. Questa acetilazione permette un rimodellamento della cromatina a livello dei geni regolatori dello stress. In alcune zone dell’ippocampo lo stress può ridurre la neurogenesi di alcune aree del cervello (ippocampo) che sono in grado di differenziare le cellule staminali adulte in nuovi neuroni granulari ippocampali. Studi preliminari hanno dimostrato per la prima volta come l’Acetil-Carnitina donando gruppi acetile, possa potenziare il differenziamento delle cellule staminali dell’ippocampo in neuroni adulti.

Carnitina e calvizie

 Il problema della calvizie e degli effluvi è considerata da molti medici e ricercatori un aspetto secondario della salute e sottovalutano le potenzialità in questo campo. Le scarse conoscenze in questo settore non giustificano una banalizzazione. In realtà la minuscola struttura pilo-sebacea è un laboratorio endocrino molto complesso in cui i controlli steroideo, metabolico e autocrino-paracrino devono funzionare perfettamente all’unisono. È per questo motivo che le patogenesi delle alopecie sono ancora in gran parte sconosciute, studi approfonditi sulla fisiologia del follicolo pilifero potrebbero portare a importanti acquisizioni nel campo della medicina e della ricerca scientifica. La carnitina, come ho accennato precedentemente, è fondamentale per la produzione di energia, regolando il metabolismo delle cellule viventi non solo trasportando acidi grassi nel mitocondrio ma svolgendo una infinità di compiti nell’ambito dei processi fisiologici degli organismi viventi. Nell’ambito tricologico i primi studi effettuati sul metabolismo del follicolo pilifero confermano che la carnitina è in grado di diminuire l’infiammazione e i radicali liberi, che come sappiamo, accelerano il decorso della alopecia androgenetica.

Modulando l’apoptosi delle cellule cheratiniche del follicolo pilifero, è in grado di mantenere efficiente la così delicata fase catagen del ciclo del capello. Avere a disposizione un nutriente privo di effetti collaterali e sovradosaggi, in grado di essere benefico per l’equilibrio metabolico dell’organismo e del ciclo del capello potrà diventare in futuro un nuovo strumento per prevenire le affezioni del cuoio capelluto. Gli studi specifici sulla Carnitina e la calvizie sono stati effettuati dal dipartimento di dermatologia dell’Università di Amburgo (Foitzik K. 2007) e dall’ Advanced Restoration Technologies di Phoenix (USA, 2009).

La carnitina non partecipa solo al metabolismo del mitocondrio, ma anche nei processi antiossidanti e nello stress ossidativo. È in grado di ridurre il tasso di crescita della apoptosi nelle colture cellulari, è coinvolta nella regolazione dei fattori neurotrofici e neuroormonali. In vitro la carnitina ma anche la acetil-carnitina hanno dimostrato di ridurre il TNF Alfa e le caspasi 3 e 7, modulando di fatto la apoptosi delle cellule cheratiniche a livello del follicolo pilifero già dopo solo 2 giorni dal trattamento. Nel sistema nervoso centrale l’azione della carnitina non perde la sua importanza, anche se la cellula nervosa utilizza prevalentemente glucosio come fonte energetica. In questo caso la carnitina agisce come antiossidante, antinfiammatorio, modulatore del metabolismo e della apoptosi.

 La L-Carnitina-tartrato costituisce una novità importante nella cura della alopecia androgenetica. La L-carnitina è un trasportatore di acidi grassi a livello del mitocondrio e indispensabile componente per il metabolismo energetico. Grazie all’utilizzo della microscopia ottica a luce polarizzata i gruppi di ricerca internazionali più avanzati hanno dato sempre più importanza al ciclo intermediodel capelli detto catagen (che non può essere individuato in maniera ottimale con il microscopio ottico). In questo stadio le cellule della matrice entrano nella loro morte programmata (apoptosi) e si preparano dopo il telogen a un nuovo anagen I. La fase anagen VI che precede il catagen I e il catagen I si possono considerare le più delicate e le fasi chiave per il corretto ciclo del capello. Il catagen I infatti prepara il follicolo pilifero ad un nuovo ciclo; la fase anagen VI richiede una costante produzione di energia per il lungo periodo della crescita del capello. Si è visto come la carnitina in associazione al tartrato e alla serenoa repens promuove la crescita del capello in vivo e in vitro.

L-carnitina-Tartrato Ottimizza la fase catagen e l’apoptosi delle cellule del follicolo impedendo una prematura morte cellulare dei cheratinociti e della struttura follicolare. Stimola la crescita dei capelli in quanto aumenta la disponibilità di energia nella fase più importante anagen VI, proprio nel momento in cui la struttura del follicolo pilifero e i cheratinociti hanno bisogno di energia. Agisce come antiinfiammatorio e antiossidante a livello del follicolo pilifero. La carnitina reprime l’espressione genica di LPS, lipopolisaccaride marcatore della via metabolica nello sviluppo dell’infiammazione a livello follicolare delle chimochine pro infiammatorie.

Questo articolo era stato scritto in ricordo del dottor Claudio Cavazza, fondatore della Sigma-tau farmaceutici. Tratto da il Giornale italiano di Tricologia, n.30 Aprile 2013 Fabrizio Fantini

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